lead-like를 이용한 가상 스크리닝 방법과 circadian rhythms 조절에 관련된 melatonin 수용체의 작용제 발견

​제목	lead-like를 이용한 가상 스크리닝 방법과 circadian rhythms 조절에 관련된 melatonin 수용체의 작용제 발견
추천 연구 논문	Reed M Stein, et al. "Virtual discovery of melatonin receptor ligands to modulate circadian rhythms." 2020 Mar;579(7800):609-614
선정 이유	뇌에서 분비되는 melatonin 호르몬은 인간의 일주기 리듬의 생리적 기능과 관련이 있는데, melatonin 은 두 개의 G-단백질 결합 수용체인 MT1과 MT2의 작용을 통해 circadian rhythms 및 관련 생리학적 기능을 이해할 수 있는 논문이다. 뿐만 아니라, 비슷한 패밀리 중에서도 굉장히 세부적인 화합물을 선별하기 위한 in-silico방법이 소개되어 해당 논문을 선별하였다.
주요 내용	본 연구팀은 melatonin 수용체 MT1의 3차원 구조를 'Target '으로 사용하여 가상 분자 도킹을 통해 작은 화합물이 수용체에 어떻게 결합하는지 예측하고 1억 5천만 개 이상의 'lead-like' 화합물 라이브러리에서 MT1과 결합할 수 있는 새로운 구조의 분자를 선별한다. 이 구조를 base로 예측 점수가 높은 38개의 분자를 합성하고 테스트를 진행하였다. Pharmacology의 특성을 분석한 결과, 과거에는 자연에서 볼 수 없었던 새로운 2개의 분자가 인간 또는 생쥐의 MT1 수용체에 높은 친화도로 결합할 수 있고 melatonin 과 반대되는 세포 반응을 생성한다는 것을 발견하여 MT1 선택적 리간드가 melatonin 수용체의 생물학적 기능을 조절할 수 있음을 나타냅니다.
시사점	해당 연구의 시사점은 논문에서 본 연구의 의의는 논문에서 DOCK3.7 소프트웨어를 통해 1억 5천만 개의 가상 분자를 도킹하고, 구조적 일치와 이전에 기술되지 않은 새로운 기능을 가진 화합물을 우선적으로 선별하여 상위 30만개의 분자를 위상 유사성 클래스 분석을 통해 65,323로 집계했였으며, 보고된 MT1 및 MT2 리간드와 유사한 분자를 제거했는데, 해당 기술은 특정 MT1, MT2의 유사성으로 발생하는 부작용을 제거한 것 처럼 비슷한 패밀리 중에서도 선택적으로 작용한는 화합물 뿐만 아닌, base가되는 구조를 선별하였다는 점이다. 해당 연구는 선별성이 필요한 화합물 개발에 중요한 연구다.