생체 시계 조절에 있어, 효율적인 전략을 제공한 두 가지의 단백질을 target하는 하나의 약물 디자인

제목	생체 시계 조절에 있어, 효율적인 전략을 제공한 두 가지의 단백질을 target하는 하나의 약물 디자인
추천 연구 논문	“Chemical Control of Mammalian Circadian Behavior through Dual Inhibition of Casein Kinase Iα and δ” J. Med. Chem. 2019, 62, 1989−1998
선정 이유	생체 시계 주기에는 다양한 단백질이 관여하는데, 하나의 약물로도 다양한 단백질을 조절할 수 있다면 생체 리듬 조절 전략에 있어 도움이 될 것이라 생각된다. 해당 논문은 하나의 약물로 두 단백질을 조절하였기 때문에, 생체 시계 약물을 개발하는 것에 있어서 또다른 시각을 얻을 수 있을 것 같아 선정하였다.
주요 내용	생체리듬은 clock gene과 clock protein의 transcriptional feedback loop에 의해 조절되고, clock protein의 stability는 kinase에 의한 phosphorylation과 같은 post-transcriptional modification에 의해 조절된다. 특히, casein kinase 1(CK1)은 PER이라는 생체 시계 단백질을 조절하는 효소이다. 포유류는 7개의 family members(α, β1, γ1, γ2, γ3, δ, ε)를 가지고 있는데, 이들 중 CK1α와 CK1δ는 PER 단백질의 phosphorylation 및 degradation에 의해 조절되는 생체 리듬에서 중요한 역할을 담당한다. 해당 연구팀은 CK1을 억제하는 longdaysin의 N9과 C2 position을 modification하여 NCC007이라는 CK1α와 CK1δ dual inhibitor를 디자인하였고, 이를 in silico 분석 및 in vitro와 in vivo실험을 통하여 그 효과를 입증하였다.
시사점	해당 연구팀은 하나의 protein에 대한 하나의 ligand를 개발하는 것이 아닌, 여러 단백질을 동시에 target하는 ligand를 디자인하고 그 효능을 입증하였다. 이를 통해, 이 논문은 생체 시계를 연구하는 것에 있어서 효율적이고 유용한 약물 디자인 전략을 보여주었다.