생합성 필수대사체로 암의 세포사멸을 조절할 수 있는 분자 작동원리 발견

제목	​생합성 필수대사체로 암의 세포사멸을 조절할 수 있는 분자 작동원리 발견
추천 연구 논문	​The MARCHF6 E3 ubiquitin ligase acts as an NADPH sensor for the regulation of ferroptosis. Nature Cell Biology volume 24, 1239–1251 (2022)
선정 이유	효과적 세포사멸 유도를 위해 세포 속의 NADPH 함량을 직접 감지해 페롭토시스를 조절하는 인자나 분자 기전의 필요성이 제기돼 왔는데 밝혀지지 않았다. 해당 연구팀은, 마치에프6 단백질이 생합성에 꼭 필요한 대사체인 NADPH를 직접 감지하고 주요 페롭토시스 유도 인자들의 분해를 조절함으로써 세포사멸을 제어한다는 사실을 규명했다
주요 내용	​필수대사체인 NADPH는 글루타티온과 코엔자임큐 등 항산화제의 재생을 돕는 역할을 해 페롭토시스를 억제한다. NADPH의 함량이 높은 암세포들은 페롭토시스 유발 약물들에 내성을 가져 세포사멸이 유도되지 않는다. 연구팀은 소포체 막에 끼어 있는 마치에프6 단백질이 세포 속 NADPH를 직접 인식하고 페롭토시스 유도 인자들의 분해를 조절해서 페롭토시스 세포사멸을 제어하는 것을 규명했다. 폐암, 자궁암, 대장암 세포주들에서 마치에프6와 페롭토시스의 관련성을 분석한 결과 마치에프6를 결손 시킨 암세포주에서 지질과산화가 증가하고 기존 항암제로 사용되는 페롭토시스 유발 약물들에 대한 민감도가 증가해 내성이 있던 암세포들의 사멸을 유도하게 됐다. 반면 마치에프6를 과량 발현시켰을 때는 페롭토시스 유발 약물에 대한 암세포주들의 민감도가 오히려 감소해 암세포들이 성장했다. 이를 통해 마치에프6가 페롭토시스 세포사멸 제어자로서 작동 가능성을 확인했다. 나아가 배양된 암세포주를 생쥐에 이식해 실험을 진행한 결과 마치에프6가 결손 된 암세포들에서 페롭토시스가 급격히 일어나 종양형성이 눈에 띄게 억제되는 것을 밝혀냈다.
시사점	이번 성과가 페롭토시스 세포사멸과 관련된 각종 암, 퇴행성 신경질환, 조직괴사 등의 치료제 개발을 위한 실마리를 제시해 줄 것이며 “질병 유발 단백질을 분해ㆍ제거하는 신약 개발 플랫폼 기술에 마치에프6가 활용될 가능성을 제시했다