알츠하이머 치매의 새로운 발병 기전 규명

제목	알츠하이머 치매의 새로운 발병 기전 규명
추천 연구 논문	Self-Aggregating Tau Fragments Recapitulate Pathologic Phenotypes and Neurotoxicity of Alzheimer's Disease in Mice (Advanced Science Early View 2302035)
선정 이유	보건의료 기술의 발전으로 고령화 인구가 늘어나게 되었고, 이에 치매와 같은 퇴행성 신경질환의 환자가 전 세계적으로 늘어나고 있다. 특히 우리나라는 초고령 사회로의 전환속도가 매우 빨라, 치매로 인한 사회경제적 부담이 급증하고 있다. 이에 따라 관련 질환들의 대응과 해결을 위한 적극적인 연구와 치료 기술 개발의 중요성이 대두되고 있다. 가장 흔하게 발생하는 치매의 유형인 알츠하이머병은 ‘타우’와 ‘아밀로이드 베타’ 단백질 등이 응집 및 섬유화되어 신경독성의 원인이 된다고 알려져 있으나, 보다 근본적인 기전은 아직 밝혀지지 않았다. 이러한 병리기전의 부재는 치매 치료제 개발에 한계로 작용하고 있다. 세계보건기구는 전 세계 치매 관리비는 2030년 2조 달러 이상으로 예상하고, 치료제 시장은 200억 달러(약 260조 원) 이상이 될 것으로 추산하고 있다. 기초연구를 통해 발굴된 신규 치료 타겟을 기반으로 한 치매 혁신 신약(first-in-class)은 국가 경제에 큰 기여를 할 수 있을 것으로 기대된다.
주요 내용	<!--td {border: 1px solid #cccccc;}br {mso-data-placement:same-cell;}-->연구팀은 환자 뇌에서 추출한 타우 단백질의 고해상도 구조에 주목하였고, 신경독성 물질 형성을 촉진하는 핵심 영역(응집 코어)에 초점을 맞추어 연구를 시작하였다. 그동안 타우 단백질이 어떻게 섬유화되는지는 아직 규명되지 않았었는데, 연구팀은 이를 분자 수준에서 이해함으로써 알츠하이머병의 발병원인 규명에 조금 더 다가갈 수 있을 것으로 생각하였다. 연구팀은 타우 단백질의 일부분이 별도의 처리 없이 생리적 환경 조건에서 자발적으로 신경 독성물질을 형성할 수 있으며, 정상 타우 단백질까지 신경 독성물질로 전환시킬 수 있는 능력이 있음을 확인하였다. 이는 단백질의 절단으로 특정 부위(응집 코어)가 노출되기 때문이었다. 타우의 절단으로 생성된 신경독성 물질이 신경세포에 침투하는 경로와 추가적인 응집을 유도하는 과정, 그리고, 신경세포의 시냅스 가소성을 떨어뜨리는 현상 등을 규명하여 세포 수준에서 이들의 병리 유도 기전을 확립할 수 있었다. 타우 응집 코어를 생쥐의 뇌실 내 해마에 주입하였을 때, 신경세포 사멸과 신경염증 반응이 일어났고, 기억력 감퇴 등 알츠하이머성 치매와 유사한 행동학적 변화가 일어났다. 이를 통하여, 분자 및 세포 수준에서 규명한 타우 조각의 병리 기전이 동물모델에서도 재현됨을 확인하였다
시사점	가장 흔하게 발생하는 치매의 유형인 알츠하이머병은 ‘타우’ 단백질의 응집 및 섬유화가 주원인이라고 알려져 있으나, 보다 근본적인 발병기전은 아직 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 타우 단백질의 절단을 통하여 생성된 타우 조각이 알츠하이머성 치매 질환의 핵심 병인이라는 가설을 세계 최초로 제시하였다. 해당 연구는 치매 발병 기전에 대한 새로운 기초연구적 패러다임을 제시하면서, 이에 기반한 혁신적인 치매 치료제 개발 등의 응용 가능성을 시사하고 있다.