인간 수명에 걸친 조혈의 클론 역학

제목	인간 수명에 걸친 조혈의 클론 역학
추천 연구 논문	Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan, Nature volume 606, pages 343–350 (2022)
선정 이유	사람들이 70세를 전후로 급작스럽게 건강이 허약해지는 이유에 대한 실마리가 규명됐다. 혈액을 생성하는 줄기세포 다양성에 문제가 생겨 혈액 구성에 치명적인 변화가 생긴다는 것이다. 노년기에 혈액암과 빈혈 위험을 높이는 동시에 면역력에 관여하는 백혈구의 효과를 손상시키는 결과를 초래하는 혈액구성에서의 치명적인 변화를 발견함.
주요 내용	인간 조혈의 연령 관련 변화는 재생 능력 감소, 혈구 감소증, 면역 기능 장애 및 혈액암 위험 증가를 유발하지만 70세 이후 이러한 급격한 기능 저하의 원인은 아직 명확하지 않다. 연구진은 웰컴 MRC 케임브리지 줄기세포 연구소 과학자들과 공동연구를 통해 신생아부터 70~80대의 혈액세포를 분석했다. 그 결과 65세 미만 성인의 골수에서는 최소 2만개에서 최대 20만개에 달하는 서로 다른 유형의 줄기세포에 의해 생성되는 매우 다양한 혈액세포인 적혈구와 백혈구를 보유하고 있다는 사실을 알아냈다. 그러나 65세 이상의 경우 혈액세포의 절반은 고작 10~20개의 개별 줄기세포에서 생성되는 것으로 나타났다. 이는 개인 혈액세포의 다양성을 대폭 줄여 건강에 영향을 미치는 것으로 분석됐다. 혈액을 만드는 데 관여하는 줄기세포가 시간이 지나면서 변이가 발생하지만 이들 대부분은 무해하다. 하지만 극히 일부 돌연변이가 줄기세포를 더 빨리 성장하도록 만들고 이로 인해 질이 나쁜 혈액세포가 우점화할 때 문제가 발생한다는것을 밝혔다. 30~40대까지만 해도 줄기세포의 빠른 성장이 유발하는 차이가 크지 않지만 70대 이상이 되면 돌연변이로 빠르게 성장한 줄기세포가 전체 혈액세포 구성을 좌우하게 된다는 것이다. 0세에서 81세 사이의 10명의 인간 대상에 걸쳐 조혈 세포의 단일 세포 유래 콜로니에서 3,579개의 게놈을 시퀀싱하였고, 조혈 줄기 세포 또는 다능성 전구 세포(HSC/MPP)는 출생 후 연간 평균 17개의 돌연변이를 축적하고 연간 30개의 텔로미어 길이를 상실한 결과를 얻었습니다. 65세 미만 성인의 조혈은 높은 클론 다양성과 20,000-200,000 HSC/MPP의 안정적인 인구가 혈액 생산에 고르게 기여하는 대규모 다클론이었습니다.대조적으로, 75세 이상 개인의 조혈은 클론 다양성이 크게 감소했습니다. 나이든 피험자 각각에서 30-60%의 조혈이 12-18개의 독립적인 클론에 의해 설명되었으며 각각 혈액 생산의 1-34%를 기여했습니다. 대부분의 클론은 대상이 40세가 되기 전에 확장을 시작했지만 22%만 알려진 드라이버 돌연변이가 있었습니다. 전체 게놈 선택 분석에서는 34개 중 1개에서 12개 중 1개의 비동의어 돌연변이가 동인이었고, 평생 동안 일정한 비율로 발생하여 혈액암에서 확인된 것보다 더 많은 유전자에 영향을 미치는 것으로 추정했습니다. Y 염색체의 손실은 남성에게 선택적인 이점을 부여했습니다. 일정한 줄기 세포 개체군 크기와 적당한 운동 효과를 제공하는 드라이버 돌연변이의 지속적인 획득을 통한 조혈 시뮬레이션은 노인의 클론 구조의 급격한 변화를 완전히 설명했습니다. 빠르게 감소하는 클론 다양성은 현재 확인된 것보다 더 많은 유전자에 작용하는 광범위한 양성 선택에 의해 뒷받침되는 노인 인간의 조혈의 보편적인 특징입니다.
시사점	노화와 관련해 왜 70세를 전후로 급격한 변화가 일어나는지 설명해주며 빠르게 성장하는 혈액 줄기세포는 혈액암이나 빈혈과 관련이 있을 뿐만 아니라 감염에 취약하거나 화학요법과 같은 의학적 치료 효과가 낮은 것과도 관련이 있음을 확인하였다. 또한 연구진은 노화로 인해 주름이 생겨나고 피부에 생긴 상처가 빨리 아물지 않는 이유를 이해하기 위해 피부와 관련해서도 유사한 연구를 진행할 계획이다. 만성 염증이나 흡연, 감염, 화학요법이 모두 암을 유발하는 돌연변이가 발생한 줄기세포를 생성할 수 있다며 “속 연구를 통해 질병 위험을 최소화하고 건강한 노화를 활성화하는 방안을 찾을 계획을 가지고 있다.