크립토크롬 유비퀴틴화 저해제의 선택적 메커니즘 규명

제목	​크립토크롬 유비퀴틴화 저해제의 선택적 메커니즘 규명
추천 연구 논문	Structural differences in the FAD-binding pockets and lid loops of mammalian CRY1 and CRY2 for isoform-selective regulation PNAS. 2021 Jun 29;118(26):e2026191118 (https://doi.org/10.1073/pnas.2026191118)
선정 이유	크립토크롬은 초기에는 식물의 광수용체로 알려져 있었으나, 포유류의 생체시계에도 관련이 있다고 밝혀지면서 최근 연구가 본격화되고 있음. 최초의 크립토크롬 유비퀴틴화 저해제인 KL001을 시작으로 많은 물질 발굴 및 합성되었지만 Cryptochrome1(Cry1), Cryptochrome2 (Cry2)은 각 고유한 기능이 있음에도 약물이 결합하는 Binding site가 매우 유사하여 약물을 선택적으로 제작하기 매우 힘듬. 많은 약물이 연구되면서 해당 단백질에 선택적으로 작동하는 약물을 발굴 및 합성되었지만 여전히 그 메커니즘을 파악하지 못하였는데, 해당 논문에서 구조적 분석을 통해 규명하여, 본 논문을 선정함.
주요 내용	본 논문은 생체시계와 깊은 관련이 있다고 밝혀진 크립토크롬에 약물이 결합하고 해당 단백질에 어떠한 변화를 주는지 관찰하고, 설명함. 결정학적으로 밝혀진 Cry1과 Cry2 비교를 통해 구조적 차이를 분석하여 Cry1 W399의 Cry2 W417 다름을 확인함. 그리고, 해당 트립토판의 Side chain의 위치에 따라서 인근에 위치한 lid loop의 상호작용하는 것을 찾고 이러한 변화가 유비퀴틴화에 영향을 준다는것을 찾아냄. 각 단백질에 선택적으로 작동하는 화합물을 Molecular Dynamics분석을 통해 해당 트립토판 잔기의 특정방향으로 위치하는것이 에너지적으로 유리하다는 것을 뒷받침함.
시사점	구조적으로 매우 비슷한 Cry1,Cry2는 매우 비슷하지만 고유의 기능을 가지고 있는데, Binding pocket이 구조적으로 굉장히 비슷하기에 약물을 설계하기 어려웠지만, 해당 연구로 인해 약물을 훨씬 합리적으로 설계할 수 있게 됨.